Eine Studie der Phase III zur Beurteilung von in Erprobung befindlichen Therapien für Jungen im Alter von 6–13 Jahren mit Duchenne-Muskeldystrophie

Eine 96-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit anschließender 48-wöchiger offener Verlängerung zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der Prüfprodukte SRP-4045 und SRP-4053 bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie.

Duchenne-Muskeldystrophie

Die Duchenne-Muskeldystrophie (kurz DMD) ist eine seltene, die Lebenserwartung einschränkende Erbkrankheit, die fast nur Jungen betrifft und dazu führt, dass deren Muskeln mit der Zeit abgebaut und schwächer werden. DMD wird durch eine spezifische Genmutation (Defekt) in dem Gen verursacht, das für die Bildung von Dystrophin verantwortlich ist. Dystrophin ist ein Protein, das eine Schlüsselrolle für die Funktion von Muskelzellen spielt und sie bei ihrer Anspannung und Entspannung vor Schädigungen schützt. Die Mutationen im Dystrophin-Gen führen zu einem Mangel des Dystrophin-Proteins in den Muskeln. Ohne genügend Dystrophin werden die Muskeln allmählich schwächer, bis sie überhaupt nicht mehr funktionsfähig sind, und letztlich geht auch die Atem- und Herzfunktion verloren.

Dystrophin

Dystrophin ist ein Protein, das unsere Muskeln benötigen, um richtig funktionieren zu können. Dystrophin spielt eine Schlüsselrolle für die Funktion von Muskelzellen und schützt sie bei ihrer Anspannung und Entspannung vor Schädigungen. Ohne Dystrophin werden die Muskelzellen geschädigt und mit der Zeit durch Narben- und Fettgewebe ersetzt.

Wissenswertes zum Dystrophin-Gen

Das Dystrophin-Gen besteht aus 79 Exons (Teile des Gens), die miteinander verbunden sind und die Anweisungen zur Bildung von Dystrophin enthalten. Exons sind wie Puzzleteile, die auf ganz bestimmte Weise zusammenpassen. Wenn Exons richtig zusammenpassen, kann der Körper die Anweisungen des Gens lesen und das Dystrophin-Protein bilden. Wie bei fehlenden Puzzleteilen kann es bei fehlerhaften Genen zu einem Verlust von einem oder mehreren Exons kommen, sodass die Exons nicht mehr richtig zusammenpassen. Ist dies der Fall, könnte der Körper nicht mehr in der Lage sein, ausreichend Dystrophin-Protein zu bilden. Ohne Dystrophin werden die Muskelzellen mit der Zeit beschädigt und schwächer.

Exon-Skipping

Mit dem Medikament soll ein bestimmtes Exon übersprungen werden, sodass die Verbindung des Dystrophin-Gens wiederhergestellt wird. Diese Methode wird als Exon-Skipping bezeichnet. Dadurch wird dem Körper ermöglicht, eine verkürzte Form des Dystrophin-Proteins zu bilden.

LEGENDE:

EXONS

PROTEIN

FEHLENDES EXON

Prüfmedikamente:

In der ESSENCE-Studie wird die Wirkung der beiden Prüfmedikamente SRP-4045 (Casimersen) und SRP-4053 (Golodirsen) gegenüber einem Placebo untersucht. Beide Prüfmedikamente machen sich das Exon-Skipping zunutze, das in der ESSENCE-Studie als Ansatz untersucht wird, um den Muskeln bei der Bildung einer kürzeren Form des Dystrophin-Proteins zu helfen, um so möglicherweise den Verlauf von DMD zu verlangsamen. Die Studienteilnehmer werden einem Prüfmedikament oder dem Placebo zugewiesen.

Was ist ein Placebo, und warum wird es in der ESSENCE-Studie eingesetzt?

Ein Placebo sieht genau so aus wie das untersuchte Prüfmedikament, enthält aber keinen Wirkstoff. Die Prüfärzte setzen Placebos ein, um festzustellen, wie sicher und wirksam das Prüfmedikament bei Patienten ist, die damit behandelt werden, im Vergleich zu jenen, die ein Placebo und die standardmäßige Behandlung erhalten. In dieser wie auch in anderen Studien zu DMD kommt eine Placebo-Gruppe zum Einsatz, weil dies von den Zulassungsbehörden, die letztlich entscheiden müssen, ob ein Medikament sicher und wirksam ist, als Goldstandard betrachtet wird.

Ziel der ESSENCE-Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von zwei Prüfmedikamenten für das Exon-Skipping bei Jungen mit DMD zu beurteilen, die eine Gendeletion aufweisen, die für Exon-45- oder Exon-53- Skipping empfänglich sein könnte.

ZIEL von ESSENCE:

Das Ziel der ESSENCE-Studie ist die Beurteilung der Auswirkung auf die Gehfähigkeit und die Muskelfunktion bei Patienten, die den Prüfmedikamenten SRP-4045 (Casimersen) oder SRP-4053 (Golodirsen) zugewiesen werden, im Vergleich zu Patienten, die in die Placebo-Gruppe eingeteilt werden (also kein Medikament mit einem Wirkstoff erhalten). 

Was spricht dafür, eine Aufnahme in diese Studie ins Auge zu fassen?

Obwohl durch die Teilnahme an einer klinischen Studie nie irgendein Nutzen garantiert werden kann, halten wir die folgenden Vorteile für möglich: 
  • Zugang zu äußerst kompetenten Ärzten mit viel Erfahrung in der Behandlung von DMD.
  • Gelegenheit, einen Beitrag zum Wissensstand über den Verlauf von DMD zu leisten.
  • Gelegenheit, anderen Betroffenen durch einen Beitrag zur medizinischen Forschung zu helfen und die Entwicklung von Therapien für DMD zu beschleunigen.
  • Patienten, die den placebokontrollierten Teil der Studie abschließen, können an dem 1-jährigen offenen Abschnitt teilnehmen, in dem alle Patienten das wirkstoffhaltige Prüfmedikament bekommen.

Mehr über die Studie:

ESSENCE ist eine randomisierte placebokontrollierte Studie. Jeder Studienteilnehmer wird nach dem Zufallsprinzip entweder einem wirkstoffhaltigen Prüfmedikament (SRP-4045 oder SRP-4053, je nach seiner Empfänglichkeit für Exon-Skipping) oder dem Placebo zugewiesen.  

In die Studie werden ungefähr 222 Teilnehmer in 3 Gruppen aufgenommen (je nach dem zu Beginn der Studie zugewiesenen Prüfmedikament).  

GRUPPE 1: SRP-4045

Teilnehmer mit Genverlusten, die für Exon-45-Skipping empfänglich sind

GRUPPE 2: SRP-4053

Teilnehmer mit Genverlusten, die für Exon-53-Skipping empfänglich sind

GRUPPE 3: Placebo

Teilnehmer, die möglicherweise für Exon-45- oder Exon-53-Skipping empfänglich sind, werden in dieser Studie nach dem Zufallsprinzip der Placebo-Gruppe zugewiesen.

Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass ich ein wirkstoffhaltiges Prüfmedikament oder das Placebo erhalte?

In der ESSENCE-Studie wissen weder die Teilnehmer noch der Prüfarzt, ob ein Teilnehmer dem wirkstoffhaltigen Prüfmedikament oder dem Placebo zugewiesen wurde. In den ersten 2 Jahren der Studie erhält ein Teilnehmer mit einer Wahrscheinlichkeit von 66 % ein wirkstoffhaltiges Prüfmedikament und mit einer Wahrscheinlichkeit von 33 % das Placebo. Im letzten Jahr der Studie (Jahr 3) erhalten alle Teilnehmer das wirkstoffhaltige Prüfmedikament. 

Was muss ich in dieser Studie tun?

Teilnehmer in der ESSENCE-Studie nehmen Besuchstermine in einem Prüfzentrum wahr, wo sie sich im Verlauf des ersten placebokontrollierten Abschnitts der Studie über zwei Jahre Infusionen, Beurteilungen ihrer Funktionsfähigkeit, medizinischen Untersuchungen und zwei Biopsien unterziehen. Darauf folgt der einjährige offene Abschnitt, in dem alle Patienten das wirkstoffhaltige Prüfmedikament erhalten werden.

Die ESSENCE-Studie umfasst wöchentliche Besuchstermine, bei denen die Teilnehmer eine Infusion mit dem wirkstoffhaltigen Prüfmedikament oder dem Placebo erhalten.

Den Teilnehmern wird zudem regelmäßig Blut abgenommen, und sie werden an ihrem Prüfzentrum vor Ort körperlichen Untersuchungen unterzogen.

Ungefähr alle 12 Wochen erfolgt eine Beurteilung ihrer Funktionsfähigkeit, die Tests der Gehdistanz und anderer mit dem Gehen zusammenhängenden Aktivitäten, der Muskelkraft, der Atmung und der Herzfunktion sowie zwei Biopsien umfasst. 

Für wen kommt eine Teilnahme infrage?

Es gibt noch weitere Anforderungen an die Teilnahme, die mit den Patienten und ihren Angehörigen während der Voruntersuchung besprochen werden.

*Zu den möglicherweise für Exon-45-Skipping empfänglichen Gendeletionen zählen u. a. 12–44, 18–44, 44, 46–47, 46–48, 46–49, 46–53 und 46–55. 
*Zu den für Exon-53-Skipping empfänglichen Gendeletionen zählen u. a. 42–52, 45–52, 47–52, 48–52, 49–52, 50–52, 52 und 54–58.

Für wen kommt eine Teilnahme nicht infrage?

Es gibt noch weitere Anforderungen an die Teilnahme, die mit den Patienten und ihren Angehörigen während der Voruntersuchung besprochen werden.

Häufige Fragen

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie wird jeder Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip (wie beim Werfen einer Münze) entweder dem wirkstoffhaltigen Prüfmedikament oder einem Placebo zugewiesen. Ein Placebo sieht genau so aus wie das untersuchte Prüfmedikament, enthält aber keinen Wirkstoff.

Teilnehmer in dieser Studie erhalten im doppelblinden, placebokontrollierten Abschnitt (bis zu 96 Woche lang) mit einer Wahrscheinlichkeit von 66 % ein wirkstoffhaltiges Prüfmedikament und mit einer Wahrscheinlichkeit von 33 % das Placebo.

Teilnehmer, die den placebokontrollierten Abschnitt der Studie abschließen, dürfen an dem offenen Verlängerungsabschnitt über ein Jahr teilnehmen. Während der offenen Verlängerung erhalten alle Patienten das wirkstoffhaltige Prüfmedikament. Offen bedeutet, dass alle Teilnehmer das wirkstoffhaltige Prüfmedikament bekommen (und niemand das Placebo).

Die Prüfärzte setzen Placebos ein, um festzustellen, wie sicher und wirksam das Prüfmedikament bei Patienten ist, die damit behandelt werden, im Vergleich zu jenen, die ein Placebo und die standardmäßige Behandlung erhalten. In dieser wie auch in anderen Studien zu DMD kommt eine Placebo-Gruppe zum Einsatz, weil dies von den Zulassungsbehörden, die letztlich entscheiden müssen, ob ein Medikament sicher und wirksam ist, als Goldstandard betrachtet wird.

Es wurde beschlossen, dass es nach 96 Behandlungswochen möglich sein wird, festzustellen, ob es im Vergleich zwischen der Gruppe mit der wirkstoffhaltigen Behandlung und denjenigen, die das Placebo erhalten haben, im 6-Minuten-Gehtest zu einer bedeutsamen Veränderung gekommen ist.

Die Teilnehmer mit dieser Gehdistanz im Sechs-Minuten-Gehtest befinden sich in einer Erkrankungsphase mit DMD, in der sich eine Behandlung am ehesten auswirken dürfte.

Nein, Teilnehmer werden für ihre Teilnahme nicht bezahlt. Angemessene Kosten im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie, wie z. B. für Anreise, Mahlzeiten oder Übernachtungen, werden in der Regel entweder im Voraus bezahlt oder zurückerstattet, je nach der genehmigten Spesenrichtlinie für die Studienteilnahme. Informationen dazu werden vom Prüfarzt bereitgestellt.

Die Teilnahme umfasst eine wöchentliche Anreise zum Prüfzentrum. Weitere Reisen können für bestimmte Untersuchungen im Rahmen der Studie erforderlich werden, wenn diese nicht alle am gleichen Prüfzentrum durchgeführt werden können.

Eine Biopsie wird zu Beginn der Studie (vor der Behandlung) bei allen Patienten entnommen. Eine zweite Biopsie wird entweder nach 48 Wochen oder nach 96 Wochen vorgenommen, sodass sich jeder Teilnehmer insgesamt zwei Biopsien unterziehen muss. In dieser Studie wird die Veränderung der Menge an Dystrophin-Protein im Muskelgewebe nach 48 Behandlungswochen anhand einiger Muskelbiopsieproben und nach 96 Behandlungswochen anhand anderer gemessen. Da SRP-4045 und SRP-4053 so wirken, dass sie die Menge an Dystrophin in den Muskeln erhöhen, besteht die einzige Möglichkeit, um aufzuzeigen, dass das Exon-Skipping mit SRP-4045 oder SRP-4053 wie beabsichtigt funktioniert, darin, das Muskelgewebe direkt zu untersuchen. Diese Wirkung kann zum Beispiel nicht anhand von Blut- oder Urinproben untersucht werden.

Die Teilnahme an dieser klinischen Studie könnte bis zu 3 Jahre dauern. Es gibt einen doppelblinden, placebokontrollierten Abschnitt, der 96 Wochen dauert und in dem 66 % der Teilnehmer das wirkstoffhaltige Prüfmedikament und 33 % ein Placebo erhalten. Auf den placebokontrollierten Abschnitt folgt ein 48-wöchiger offener Abschnitt, in dem alle Patienten das wirkstoffhaltige Prüfmedikament erhalten.

Wie bei allen klinischen Studien kann es Risiken im Zusammenhang mit möglichen Nebenwirkungen bei der Einnahme des Prüfmedikaments und bei den medizinischen Untersuchungen geben, die im Rahmen der Studie an den Besuchsterminen durchgeführt werden. Informationen zu den möglichen Nebenwirkungen, die bei den Teilnehmern in der Studie auftreten können, finden sich in der Einwilligungserklärung. Dies sollte auch mit dem Prüfarzt besprochen werden.

Wo gibt es weitere Informationen?

Um mit jemandem zu sprechen, der Ihnen weitere Informationen über die ESSENCE-Studie geben und Ihnen mitteilen kann, ob diese Studie für Ihren Sohn infrage kommt,

Wenn Sie allgemeine Fragen zu der Studie oder der Studienteilnahme haben, können Sie den Patientenkoordinator auch unter SareptAlly@Sarepta.com erreichen.

Für die ESSENCE-Studie werden derzeit Patienten in Teilen Europas, Asiens und Nordamerikas rekrutiert. 

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Zusätzliche Informationen erhalten Sie unter ClinicalTrial.gov für die EU, bei EudraCT oder per E-Mail an SareptaAlly@sarepta.com.
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